作者：金 玲 王建六
來(lái)源：實(shí)用婦產(chǎn)科雜志
女性盆底功能障礙性疾病( pelvic floor dysfunction,PFD) 是中老年女性常見病, 發(fā)病率約為40%, 主要包括盆腔器官脫垂( pelvic organ prolapse, POP) 及壓力性尿失禁( stress urinary incontinence, SUI) 。有關(guān)PFD 發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)研究較少, 涉及的領(lǐng)域也很局限, 主要集中在以下幾個(gè)方面。
1 結(jié)締組織中膠原纖維的研究
膠原纖維是韌帶、筋膜中的主要成分, 是連接肛提肌至尿道的主要組織。對(duì)膠原的研究在目前基礎(chǔ)研究中數(shù)量較多, 內(nèi)容也較全面。膠原蛋白主要由纖維母細(xì)胞分泌合成, 以不溶纖維形式存在, 具有高度抗張能力, 是決定結(jié)締組織韌性的主要因素。間質(zhì)中的膠原纖維主要由I、III型膠原組成。I 型膠原主要存在于皮膚、肌腱、韌帶、骨, 占總膠原的80% ~ 99% , 直徑較粗, 與支持作用有關(guān)。III 型膠原在血管中膜和胃腸道外肌層中比較豐富, 直徑較細(xì), 賦予組織更多的彈性特征。膠原總量、亞型比例、纖維排列結(jié)構(gòu)等對(duì)組織功能很重要。盆底結(jié)締組織中同時(shí)存在I、III 型膠原。國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道中關(guān)于膠原纖維的研究結(jié)果并不完全一致, 可能是由于實(shí)驗(yàn)對(duì)象、取材部位、研究方法不同所導(dǎo)致的。但膠原纖維的超微結(jié)構(gòu)和生化改變參與了PFD 的發(fā)生, 是所有研究的共識(shí)。
1.1 膠原纖維的含量 多數(shù)研究認(rèn)為PFD 盆底結(jié)締組織中總膠原含量下降, 并認(rèn)為正是膠原纖維數(shù)量的減少導(dǎo)致了韌帶、筋膜等支持結(jié)構(gòu)的松弛, 最終導(dǎo)致PFD 的發(fā)生。但學(xué)者們對(duì)膠原亞型的看法卻不盡相同。Liapis 與Bergman 分別在各自的研究中發(fā)現(xiàn)POP伴SUI 患者III 型膠原含量顯著下降, 而單純POP 組與正常對(duì)照無(wú)差異。Barbiero 報(bào)道子宮脫垂婦女主韌帶中I 型膠原含量與正常對(duì)照并無(wú)顯著不同。Ewiews也報(bào)道I 型膠原含量與脫垂無(wú)關(guān), 但他同時(shí)發(fā)現(xiàn)III 型膠原增高與脫垂存在直接相關(guān), 這與Liapis 和Bergman的結(jié)果不符。也許Bakas 的研究能夠說(shuō)明問(wèn)題, 他對(duì)37 例POP 合并SUI 婦女和26 例單純POP 不伴SUI 婦女宮頸恥骨筋膜I、III 型膠原的比較表明, SUI 合并POP 組I、III 型膠原含量均顯著下降, 說(shuō)明I、III 型膠原含量減少可能在SUI 發(fā)病中發(fā)揮著更重要的作用, 對(duì)于POP 影響較小, 或者SUI 對(duì)于I、III 型膠原的減少更加敏感。
1.2 膠原纖維的形態(tài) 盡管I 型膠原的含量在POP中并無(wú)顯著改變, 但Barbiero 發(fā)現(xiàn)膠原纖維形態(tài)有明顯改變, 纖維更短、更細(xì), 普遍存在粘液變性。Fitzgerald 將在SUI 標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)的膠原纖維形態(tài)改變概括為三個(gè)方面: 模糊不清( obscurd) 、密度改變( dense) 、變性(degenerative) , 提示PFD 患者中存在膠原質(zhì)量缺陷。還有研究證實(shí)PFD 患者尿道旁結(jié)締組織、子宮主韌帶、宮骶韌帶中膠原纖維直徑顯著增粗。這種改變可能導(dǎo)致了細(xì)胞外基質(zhì)更緊密的形態(tài), 提示PFD 的發(fā)生可能與結(jié)締組織損傷修復(fù)過(guò)程中的膠原變性有關(guān)。
1.3 膠原纖維分子間交聯(lián) 成熟的膠原分子間共價(jià)交聯(lián)的形成, 增加了膠原纖維的力量和強(qiáng)度。PFD 患者標(biāo)本中膠原分子間交聯(lián)含量減少, 可能使膠原纖維結(jié)構(gòu)松散, 抗張能力減弱, 進(jìn)而導(dǎo)致盆底支持組織力量薄弱, 造成POP 和SUI。
1.4 膠原纖維代謝異常 膠原纖維的生化代謝異常與PFD 的發(fā)生也密切相關(guān), 主要表現(xiàn)在膠原分解增加和膠原合成減少。
1.4.1 膠原分解增加 基質(zhì)金屬蛋白酶( martrix metalloproteinases,MMPs) 是一種重要的細(xì)胞外基質(zhì)( extracellular matrix, ECM) 降解酶, 其中MMP- 1 主要降解I~III型膠原。組織金屬蛋白酶抑制劑( tissue inhibitor of matrix metalloproteinases,TIMPs) 可與活化的MMPs 以1: 1 的比例結(jié)合, 抑制其活性。TIMP- 1 主要與MMP- 1,MMP- 3結(jié)合, 抑制其對(duì)I、III型膠原的降解。正常情況下MMPs 與TIMPs 在體內(nèi)保持著相對(duì)平衡狀態(tài), 如果這一平衡被破壞, 結(jié)締組織就會(huì)發(fā)生病理改變。有研究報(bào)道SUI 婦女陰道組織MMP- 1mRNA 表達(dá)增加,TIMP-1mRNA 表達(dá)下降, MMP- 1 活性較正常4倍。
1.4.2 膠原合成減少 通過(guò)體外培養(yǎng)證明, SUI 患者纖維母細(xì)胞合成膠原的能力較正常下降30%。另有報(bào)道表明POP 婦女主韌帶纖維母細(xì)胞中p 53基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物和p 53蛋白均減少50%, 對(duì)于血漿有絲分裂原, 特別是血小板源性生長(zhǎng)因子( PDGF) 反應(yīng)性增高, 導(dǎo)致在整個(gè)體外生長(zhǎng)期細(xì)胞增生擴(kuò)散活性升高。作者認(rèn)為由于細(xì)胞不能進(jìn)入靜止期, 可能導(dǎo)致了細(xì)胞外基質(zhì)包括膠原蛋白、彈性蛋白合成和沉積的減少。
2 肛提肌、陰道前后壁形態(tài)學(xué)研究
2.1 肛提肌的形態(tài)學(xué)改變及原因 肛提肌的主要功能是支持盆腔器官, 并在腹壓增加時(shí)收縮, 協(xié)助尿道括約肌關(guān)閉尿道。SUI 和POP 患者活檢標(biāo)本中的肌肉組織含量較低, 盆底MRI 及超聲檢測(cè)證實(shí)了這一點(diǎn)。協(xié)和醫(yī)院研究發(fā)現(xiàn)POP 和SUI 組肛提肌肌纖維密度降低, 排列稀疏, 被豐富的纖維結(jié)締組織填充、取代。單個(gè)肌纖維既有核中心移位、纖維劈裂、外周吞噬及空泡變性等肌源性改變, 也有肌纖維萎縮、角型變、同型纖維聚集等神經(jīng)源性改變。有研究通過(guò)模擬難產(chǎn)及切除雙側(cè)卵巢, 獲得SUI 模型大鼠5 例, 取恥尾肌在透射電鏡下觀察, 發(fā)現(xiàn)盆底肌肉微絲排列彎曲,α肌動(dòng)蛋白(α- actin) 含量較正常對(duì)照下降。骨骼肌收縮是細(xì)肌絲向粗肌絲滑動(dòng)的結(jié)果。α- actin 是細(xì)肌絲主要的結(jié)構(gòu)和功能蛋白, 它的減少意味著肌細(xì)胞的萎縮和變性。
在直腸脫垂、會(huì)陰膨出的小鼠模型中, 發(fā)現(xiàn)會(huì)陰、直腸的膨出使球海綿體肌、坐骨海綿體肌、肛提肌牽拉變薄, 并在三種肌肉中都觀察到肌纖維變性、退化、核居中等肌源性損傷。從而找到了機(jī)械牽拉可直接導(dǎo)致肌源性損傷的證據(jù)。以往大量的神經(jīng)電生理研究都證實(shí)了PFD 患者中支配盆底肌肉的體神經(jīng)功能障礙, 很多組織病理學(xué)研究為這一觀點(diǎn)提供了強(qiáng)有力的佐證。
2.2 陰道壁的形態(tài)學(xué)改變及原因 隨著對(duì)尿失禁發(fā)病機(jī)制的深入探討, 陰道特別是陰道前壁在腹壓增加時(shí)維持正常尿道閉合壓中的作用正得到越來(lái)越多的重視。有研究發(fā)現(xiàn)陰道前、后壁膨出患者的陰道壁平滑肌含量顯著下降, 神經(jīng)束小且數(shù)量少。另有研究發(fā)現(xiàn)SUI 患者陰道粘膜神經(jīng)纖維數(shù)量顯著降低。Chen 通過(guò)對(duì)POP 和正常婦女陰道前壁m- 鈣依賴性中性蛋白酶( calpains)和micro- calpains 的研究, 分析認(rèn)為陰道上部和盆底組織的機(jī)械性損傷可能危及血管灌注, 組織缺血、缺氧激活了calpains 蛋白水解系統(tǒng), 導(dǎo)致calpains 表達(dá)。這一研究為血流灌注在POP 發(fā)病機(jī)制中的作用提供了依據(jù)。綜上所述, PFD 患者肛提肌、陰道粘膜中存在著相使盆底肌肉發(fā)生失神經(jīng)退行性變; 神經(jīng)遞質(zhì)減少或其他原因如分娩損傷造成盆底血管病變, 血流灌注不足導(dǎo)致肌肉萎縮變性。
3 雌激素受體( ER) 與PFD 發(fā)生的關(guān)系
3.1 ER 在盆底組織的分布 大多數(shù)研究表明在陰道壁組織、膀胱陰道筋膜、肛提肌筋膜、子宮主韌帶、宮骶韌帶、肛提肌的成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞核中存在ER,膠原、血管、橫紋肌中未發(fā)現(xiàn)ER 存在。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為陰道、盆底筋膜、韌帶中ER 的存在, 說(shuō)明盆底支持組織是雌激素作用的靶器官, 這也構(gòu)成了雌激素治療PFD 的基礎(chǔ)。
3.2 ER 在盆底不同組織及PFD 患者中表達(dá)的差異 ER 在人體內(nèi)分布廣泛, 不同部位的ER 生物學(xué)特性不同。有學(xué)者認(rèn)為ER 的表達(dá)與年齡、產(chǎn)次、體重指數(shù)、月經(jīng)不同期別有關(guān)。子宮內(nèi)膜ER、孕激素受體( PR)表達(dá)受月經(jīng)周期中雌孕激素的調(diào)控。Perez 認(rèn)為陰道上ER、PR 不隨月經(jīng)周期變化, 在絕經(jīng)前后也無(wú)明顯差異, 但絕經(jīng)后ER 表達(dá)與血E2 水平成負(fù)相關(guān)。國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)子宮韌帶上ER 值不受月經(jīng)周期和絕經(jīng)的影響, 絕經(jīng)前血E2 水平與ER 值不相關(guān), 但絕經(jīng)后無(wú)論是正常對(duì)照組還是PFD 組, ER 值與絕經(jīng)時(shí)間呈正相關(guān)。這也許是ER 表達(dá)與血E2 水平呈負(fù)相關(guān)的間接反應(yīng), 由此推論子宮韌帶ER 與陰道上ER 類似。有研究發(fā)現(xiàn)肛提肌周圍組織ER 在POP、SUI 組表達(dá)低下,認(rèn)為雌激素不能對(duì)肛提肌周圍組織發(fā)生作用。上述研究的結(jié)果表明, 絕經(jīng)前和絕經(jīng)后盆底支持組織的ER表達(dá)似乎具有不同特性, 絕經(jīng)前雌激素水平波動(dòng)不影響ER 表達(dá), 而絕經(jīng)后E2 下降對(duì)ER 有上調(diào)作用。這可能是當(dāng)雌激素水平下降到一定程度后, 機(jī)體通過(guò)增加ER 表達(dá)來(lái)啟動(dòng)的一種代償機(jī)制。
3.3 ERT 對(duì)PFD 治療效果 一般認(rèn)為雌激素治療SUI 及POP 的機(jī)制是多方面的: 刺激泌尿生殖道上皮的生長(zhǎng); 增加粘膜下靜脈叢血供; 影響結(jié)締組織代謝和功能; 增加盆底肌肉的力量。以往的觀點(diǎn)認(rèn)為, ERT 能增加最大尿道閉合壓, 提高腹內(nèi)壓向近端尿道的傳導(dǎo),增加尿道功能長(zhǎng)度, 從而可以緩解10% ~ 30% SUI 癥狀。但近來(lái)的一些大樣本、前瞻性研究發(fā)現(xiàn)ERT 對(duì)絕經(jīng)后SUI 并無(wú)治療作用。
總之,PFD 是一種多因素參與的復(fù)雜疾病, 因基礎(chǔ)研究結(jié)果存在很多爭(zhēng)議, 其確切的發(fā)病機(jī)制并不清楚,需要進(jìn)行更深入、廣泛的探討。
參考文獻(xiàn)：略
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適用范圍：
1.促使產(chǎn)品盆底功能的康復(fù)、可作為常規(guī)盆底肌肉鍛煉，預(yù)防尿失禁的發(fā)生
2.產(chǎn)褥期癥狀（腰背疼、腰疼、尿潴留、恥骨聯(lián)合分離等）
3.中、輕度壓力性尿失禁、急迫性尿失禁、混合型尿失禁
4.慢性盆底疼痛綜合癥、外陰前疼痛及各種盆底痛
5.女性慢性生殖系統(tǒng)炎性疾病
6.陰道松弛、性冷淡
7.女性尿動(dòng)綜合癥
8.膀胱過(guò)度活動(dòng)癥
9.促進(jìn)恢復(fù)神經(jīng)傳導(dǎo)和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)重建、興奮神經(jīng)肌肉組織、改善局部血液循環(huán)、促進(jìn)水腫吸收，康復(fù)萎縮肌肉，全身運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)肌肉功能障礙、疼痛、萎縮
10.輕、中度子宮脫垂、陰道膨出、陰道痙攣、性生活不滿意
11.泌尿生殖修補(bǔ)輔助治療
(兼具有催乳功能）
